GSK-3抗体、タンパク質、阻害剤

多機能のセリン/スレオニンキナーゼのグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3（GSK-3）は、様々なシグナル伝達経路の主要制御因子です。動物細胞において2種類のアイソフォームのGSK-3が報告されています：51 kDa GSK-3α ならびに47 kDa GSK-3βです。この2種類のアイソフォームは、キナーゼドメインにおいて約98%の相同性が見られますが、最後の 76 C-末端アミノ酸残基においては約36%のみの固有性を共有しています。GSK-3αは、N末端にてグリシンリッチ領域を含んでいます。GSK-3βの小さな（全体の15%以下）スプライシングバリアントが見られ、キナーゼドメイン内で13-残基のインサートが含まれています。スプライシングされていないGSK-3βと比べ、タウタンパク質に対するキナーゼ活性は現弱しています。GSK-3β2は、神経突起で発現しているスプライシングされていないGSK-3βとは異なり、最初に神経細胞体に主に局在します。GSK-3βWntシグナル伝達経路における主要阻害因子の役割を果たします。Wnt遺伝子は、成体組織の発達および維持において重要なシステインリッチな分泌タンパク質で大きなファミリーをコードします。

グリコーゲン代謝における主な構成要素であるGSK-3は、糖尿病やがんならびにADなどの様々な疾患の発生と進行に深く関与してきました。その最も良く知られた機能は、グリコーゲン合成酵素の構成的リン酸化反応です。反対に、GSK-3の阻害は、タウの過剰なリン酸化を防ぎ、神経細胞のアポトーシスを阻害する役割と、Aβ/タウタンパク質の蓄積ならびに毒性を防ぐ役割を担っています。その他のキナーゼとは異なり、GSK-3は恒常的に活性化されており、その機能は主に活性阻害によって制御されています。GSK-3の発現および活性の増加は、2型糖尿病とADに関わっていますが、他方、恒常的な機能を低下は、様々ながんと密接に関連しています。GSK-3阻害剤の治療可能性は、医薬の分野で大きな関心を集めており、GSK-3の分子標的治療薬の開発は、GSK-3関連の病状の治療において素晴らしい機会をもたらします。