ゲノム不安定性 - Genomic Instability

Hallmarks of Aging  episode 1 Genomic Instability

細胞が老化するにつれて、染色体は不安定性になっていきます。修復機構がDNA損傷の修復に失敗するたび、突然変異が蓄積し、老化と疾患を導きます。ゲノム不安定性は老化の9つの特徴のうちのひとつです。
　

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ゲノムとエピゲノムの変化を老化の促進が起こる疾患と結び付ける証拠は多く存在しますが、これらの変化を自然に起こる老化と関連付けることはなかなか困難です。例えば、内因性及び環境要因の劣化の結果起こる様々なDNA損傷の一部は、老化ではなくトランスポゾンの移動や大規模な染色体再構成のような特定の現象が主に寄与していることが明らかだからです。

ゲノム不安定性の発生全てはDNA修復の産物です。実に、今日の老化研究はp53、 ATM、 ヒストンH2A.X、 XRCC4、DNA ligase 4を含む主要なDNA修復経路の老化に関連した活性変化に注目しています。どのような環境要因がDNA修復を妨げるのでしょうか？一般的な生理的ストレス（例えば常習的なアルコール摂取などによる状態の悪化）と概日リズムの攪乱が原因だという証拠があります。その通りなのです、徹夜はしないでください。そうすれば、あなたのゲノムは昼間に受けたダメージから回復できるでしょう。



もちろん、DNA修復能力の低下は単なる症状（結果）であり、老化の原因ではない可能性もあります。この可能性について研究するために、ゲノム不安定性の研究者たちはノンコーディングRNA、ホルモンやクロマチン制御因子といった、修復遺伝子の転写を調節する因子の発現の変化を調べる必要があります。

ゲノム不安定性検出技術

TUNEL法 DNA断片化は通常、アポトーシス過程における細胞形態の大規模な構造変化に関係しています。ApopTagファミリーのキットはTUNEL法によってDNA断片化としてアポトーシスを検出します。DNA鎖の切断部位は、酵素処理によるフリーの3’-OH末端への修飾ヌクレオチドのラベルによって検出されます。DNA断片化で生成された新しいDNA末端は一般的に形態学的に確認できる核とアポトーシス小体中に局在します。対照的に、正常つまり検出限界以下の限られた数の3’-OH末端しか持たない増殖性の核は、通常このキットでは染色されません。ApopTagキットはアポトーシスに関連する一本鎖と二本鎖のDNA切断を検出します。薬剤で誘導したDNA損傷はアポトーシス反応を共役しない限り、TUNEL 法では確認できません。さらにこの技術はクロマチン凝縮が始まり、DNA鎖の切断が少なく、まだ核の大規模な形態変化が起こる前の初期のアポトーシスを検出することが可能です。 　 ISEL（in situ end labeling；Klenow DNA Polymeraseを用いてラベルする手法）法と比べると、TUNEL（Terminal Deoxynucleotidyl Transferase（TdT）mediated dUTP nick end labeling；TdTを用いてラベルする手法）法やISNT（in situ nick translation；DNA Polymarase Iを用いてラベルする手法）法はヌクレオソーム内のDNA切断を検出する際に便利ですが、これらはDnase Type IとDnase Type IIの切断を区別しません。ISOL（in situ oligo ligation；T4 DNA Ligaseを用いてラベルする手法）法はネクローシスのないサンプル中ではTUNEL法と同一の結果を示し、ネクローシスが発生しているサンプル中ではTUNEL法と比べて改善された選択性を示します。

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