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ライフサイエンス研究
 

その他の代謝・シグナル伝達阻害剤

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ファルネシルトランスフェラーゼ（FTase） / ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（GGTase）およびメチルトランスフェラーゼ阻害剤

プレニル化は、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼならびにファルネシルトランスフェラーゼとして知られる細胞質酵素によって行われます。これらの酵素は、炭素数20（ゲラニルゲラニル）または15（ファルネシル）のイソプレノイドをチオエーテル結合を介して細胞内タンパク質のC末端に共有結合させます。シグナル伝達経路の多くのタンパク質はプレニル化されています。おそらく、最も特性解析が行われているファルネシル化修飾された分子は、Ras ATPasesでしょう。変異型または発がん性Rasは、細胞を形質転換するためにファルネシル化を必要とします。将来的に抗がん剤として使用することを目的に、数種類のFTase阻害剤が設計されています。

糖タンパク質プロセシングならびに輸送阻害剤

N- および O-グリカン構造は、免疫学反応や炎症反応、ホルモン作用、ウイルス感染時に大きく関わっています。N-グリカン構造は、発がん性形質転換を行っている細胞でも観察することができます。糖タンパク質のプロセシング阻害剤は、N-グリカンプロセシング経路の後段で機能し、細胞表面のオリゴ糖構造のがん遺伝子による変化を阻止します。多様なプロセシング阻害剤は、色々な糖タンパク質の機能でオリゴ糖構造の特定の種類の役割を理解するために役立つツールです。

3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素A（HMG‐CoA）還元酵素阻害剤

HMG-CoA還元酵素は、 NADPHの2つの分子の酸化により、CoAとメバロン酸塩へのHMG-CoAの四電子還元を触媒します。肝臓HMG-CoA還元酵素の発現を制御することは、血清および組織において正常なコレステロール値を維持する上で非常に重要です。HMG-CoA還元酵素阻害剤（スタチン）は、この酵素の競合的阻害剤で、低コレステロール血症の特性を持っています。これらの阻害剤は、HMG-CoAに極めて酷似しています。コレステロール生合成の間、スタチンはメバロン酸塩へのHMG-CoAの変換を競合的に阻害するので、肝細胞のコレステロール生合成を低減します。

NF-κB Signaling Pathway inhibitors Panel
InhibitorSelect NF-κBSignaling Pathway inhibitors Panel（カタログ番号324839）に含まれる阻害剤を図に示しました。クリックして画像を拡大。
NF-κB活性化阻害剤

真核生物転写因子のNF-κBは、炎症や自己免疫反応、細胞増殖、アポトーシスにおいて、これらのプロセスに関わる遺伝子発現を制御することで、重要な役割を果たします。NF-κBは、Rel/NF-κBタンパク質のファミリーに属する、異なるサブユニットのホモ二量体またはヘテロ二量体で構成されています。NF-κBは、様々な炎症性疾患の治療に望ましい標的と考えられてきました。ほとんどのがん細胞において、NF-κBは恒常的活性型となり、細胞核に局在します。NF-κB活性を阻止したり、従来の放射線治療の感受性を向上させたりする抗がん阻害剤の設計は、大きな治療価値があると考えられます。

タンパク質合成阻害剤

タンパク質合成を阻止するために使用される阻害剤の多くは、抗生物質または毒素です。この作用のメカニズムは、ペプチド鎖の伸長への干渉や、リボソームのAサイトへの結合、そしてコドンの誤読の誘発があります。糖タンパク質のオリゴ糖側鎖の結合を阻止するというのもあります。

Hedgehog Signaling Pathway Modulators Panel
Hedgehog Signaling Pathway Modulators Panel（カタログ番号373386）に含まれる修飾因子を図に示しました。クリックして画像を拡大。
ソニックヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤

哺乳類のヘッジホッグタンパク質には、ソニックヘッジホッグ（Shh）、インディアンヘッジホッグ（Ihh）、デザートヘッジホッグ（Dhh）があります。分泌型モルフォゲンShhは、いくつかの胚発生プロセスと関わっており、誘導性、増殖性、神経栄養性および神経保護性の諸特性を示します。Shhは発達過程を介在する線維芽細胞の成長因子や骨形成タンパク質などのシグナリング分子とともに機能します。Shhシグナル経路のどの構成要素の変異も、先天的欠陥やがんなどの疾患につながります。そのため、Shhシグナル経路はがんや変性疾患の治療用の阻害剤／創薬における標的候補となっています。

その他の阻害剤